適應性免疫（adaptive immunity）是人體免疫系統的一部分，負責識別和記憶特定的病原體，從而再次遇到相同病原體時(shí)可以迅速且有效地應對。個(gè)體免疫反應差異由年齡、性別和遺傳等因素影響，吸煙也是重要因素之一。目前，吸煙在系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、系統性硬化病和其他自身免疫性疾病中的作用及其潛在機制受到廣泛關(guān)注，吸煙通過(guò)免疫調節和化學(xué)性因子暴露等多種機制影響炎癥和自身免疫性疾病。

吸煙被認為是影響人類(lèi)健康的主要風(fēng)險因素之一，它不僅以多種癌癥、心血管疾病和呼吸系統疾病相關(guān)，還被發(fā)現可以直接影響免疫系統功能。目前，科學(xué)界普遍認為吸煙環(huán)境中的多種副作用可干擾免疫系統，但吸煙改變免疫系統的機制還未被充分挖掘。2024年2月14日，法國巴斯德研究發(fā)表在Nature上名為Smoking changes adaptive immunity with persistent effects 的文章，通過(guò)對 1000 名健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現吸煙會(huì )對機體免疫反應產(chǎn)生長(cháng)期重大影響，甚至在戒煙十多年后，其傷害仍在繼續。這不僅有助于深入理解機體免疫反應的可變性，同時(shí)也為進(jìn)一步理解吸煙與遺傳易感性相互作用機制提供了重要借鑒。

1. 吸煙對先天免疫與適應性免疫具有不同的影響

本研究中，研究員共招募了 1000 名參與者，并收集了他們的吸煙史、身體質(zhì)量指數（Body Mass Index, BMI）、細胞因子（cytokines）分泌水平等信息，以對比吸煙者與非吸煙者的免疫反應差異，并通過(guò)全血細胞因子刺激試驗，使用了不同的免疫激動(dòng)劑（immune agonists）來(lái)激活參與者的免疫細胞。研究員通過(guò)對 12 種免疫刺激下 13 種細胞因子進(jìn)行組成性分析，發(fā)現每種獨立條件刺激下都會(huì )誘導特定的細胞因子。

此外，研究員還發(fā)現吸煙與 T 細胞激活劑金黃色葡萄球菌腸毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen）、抗 CD3 + CD28 刺激中的 IL-2 和 IL-13 和固有免疫刺激中的 CXCL5 具有相關(guān)性。研究結果還表明，吸煙不僅會(huì )降低身體的即時(shí)免疫力以及長(cháng)期抗感染能力，還可能增加了患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和狼瘡等炎癥相關(guān)慢性疾病的風(fēng)險。同時(shí)，在對吸煙者和戒煙者的免疫反應進(jìn)行比較后發(fā)現，戒煙后對適應性免疫的影響長(cháng)期存在，能夠持續了 10-15 年。所以吸煙不僅對人體先天免疫（innate immune responses）有即時(shí)影響，而且對適應性免疫（adaptive immunity）有持久性影響。

2. 吸煙能夠顯著(zhù)影響多種細胞因子（cytokines）的分泌情況

為了進(jìn)一步確定與免疫刺激反應變異性相關(guān)的新環(huán)境因素，研究員重點(diǎn)關(guān)注了細胞因子蛋白分泌（免疫反應表型之一）。在細胞因子測定方面，研究員基于 Luminex 技術(shù)來(lái)檢測由全血刺激實(shí)驗引發(fā)的 13 種不同細胞因子的分泌水平（CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL- 17 和 IL-23）。

通過(guò)分析這些細胞因子的分泌模式，以評估吸煙對先天免疫和適應性免疫反應的影響。發(fā)現吸煙顯著(zhù)影響了多種細胞因子（cytokines）的分泌并能夠改變人體的免疫反應，增強大腸桿菌刺激后 CXCL5 的誘導作用和金黃色葡萄球菌腸毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen, SEB）刺激后 IL-2 和 IL-13 的誘導作用。

3. 吸煙對免疫反應的長(cháng)期影響與 DNA 甲基化相關(guān)

為了進(jìn)一步探究表觀(guān)遺傳機制介導吸煙對適應性免疫反應的持續影響，研究人員探討了吸煙如何通過(guò)改變 DNA 甲基化來(lái)持久影響適應性免疫。通過(guò)比較分析吸煙者和非吸煙者的 DNA 甲基化，識別與吸煙相關(guān)的特定遺傳標志，發(fā)現吸煙對免疫反應的長(cháng)期影響與吸煙者、戒煙者和非吸煙者之間 DNA 甲基化差異有關(guān)，且 DNA 甲基化會(huì )改變免疫細胞代謝相關(guān)的基因表達。表明了吸煙對適應性免疫反應的持續影響與 DNA 甲基化有關(guān)。此外，研究人員發(fā)現吸煙與特定基因位點(diǎn)的甲基化水平變化也存在關(guān)聯(lián)，并且這些被改變的甲基化位點(diǎn)很可能是吸煙持續影響適應性免疫反應的分子機制之一。

結語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，本研究提供了吸煙對適應性免疫長(cháng)期影響的深入理解，這將為開(kāi)發(fā)針對吸煙相關(guān)疾病的預防和治療策略提供新的思路。此外，本研究還確定了三個(gè)與細胞因子分泌變化相關(guān)的新變量 —— 吸煙、巨細胞病毒（CMV）感染和身體質(zhì)量指數（BMI），有助于揭示吸煙在免疫反應中短期和長(cháng)期的影響機制，這一發(fā)現對于理解吸煙如何長(cháng)期改變人體的免疫功能具有重要意義。并且，本研究對如何通過(guò)改變免疫系統功能來(lái)增加感染、癌癥和自身免疫疾病的風(fēng)險具有潛在的臨床意義。

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