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    線(xiàn)粒體調控與鐵死亡

    發(fā)布時(shí)間: 2024-02-28  點(diǎn)擊次數: 394次

    簡(jiǎn)介:

    鐵死亡(Ferroptosis)的發(fā)生主要依賴(lài)于機體內的鐵離子積累與脂質(zhì)過(guò)氧化,發(fā)生鐵死亡時(shí)細胞形態(tài)特征與凋亡、自噬等其他細胞死亡方式有明顯不同,線(xiàn)粒體形態(tài)變化尤其突出。線(xiàn)粒體作為生物體重要的一種細胞器,在細胞死亡中起到關(guān)鍵的作用,如細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡,都有明確證據表明線(xiàn)粒體深度參與其中。目前線(xiàn)粒體是否直接參與鐵死亡仍在探索階段,但越來(lái)越多的研究表明線(xiàn)粒體ROS、鐵、能量等代謝途徑與鐵死亡過(guò)程密切相關(guān)。

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    圖1.線(xiàn)粒體參與鐵死亡過(guò)程的潛在途徑[1]


    線(xiàn)粒體ROS與鐵死亡

    活性氧ROS與鐵死亡過(guò)程有比較強的關(guān)聯(lián)性,線(xiàn)粒體是ROS主要來(lái)源之一,鐵死亡導致細胞死亡主要原因是產(chǎn)生了大量的脂質(zhì)過(guò)氧化物,最終導致細胞膜受損。鐵死亡誘導劑RSL3可抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX-4),在RSL3誘導的HT22細胞與小鼠胚胎成纖維細胞發(fā)生鐵死亡后,可通過(guò)加入線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑Mitoquinone(MitoQ)提升線(xiàn)粒體的完整性,減少鐵死亡的發(fā)生[2]。鐵死亡激活劑Erastin 能夠抑制電壓依賴(lài)性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3),加速氧化,導致內源活性氧積累。用Erastin或RSL3誘導SK-Hep1ρ+細胞鐵死亡,其中線(xiàn)粒體ROS有明顯上升,加入MitoQ后,鐵死亡得到明顯抑制[3]。這些研究表明線(xiàn)粒體ROS增加會(huì )促進(jìn)鐵死亡,而清除線(xiàn)粒體ROS可抑制鐵死亡。

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    圖2.線(xiàn)粒體ROS積累與鐵死亡[3]


    線(xiàn)粒體鐵代謝與鐵死亡

    線(xiàn)粒體中本身鐵代謝也可以參與鐵死亡調控。線(xiàn)粒體中鐵含量約占細胞鐵總量的20~50%,在線(xiàn)粒體中含鐵蛋白作為必要輔助因子參與酶促氧化還原反應的電子轉移。線(xiàn)粒體游離鐵一旦超載可通過(guò)Fenton反應提高mtROS水平,激活線(xiàn)粒體NOX4和15-脂氧合酶,導致磷脂過(guò)氧化和鐵死亡。SH-SY5Y細胞中線(xiàn)粒體儲鐵蛋白(FtMt)的過(guò)表達改善線(xiàn)粒體中的鐵穩態(tài)抑制了Erastin誘導的鐵死亡[4]。CISD1是一種位于線(xiàn)粒體外膜上含有鐵硫簇結構的蛋白,下調該蛋白表達,線(xiàn)粒體中鐵介導的脂質(zhì)過(guò)氧化作用增加。相反,CISD1過(guò)表達可減少線(xiàn)粒體鐵攝取和脂質(zhì)過(guò)氧化,并抑制Erastin誘導的鐵死亡。這些都表明線(xiàn)粒體中的鐵代謝在脂質(zhì)氧化與鐵死亡過(guò)程中起到了重要作用[5]。

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    圖3.線(xiàn)粒體鐵代謝與鐵死亡[4]


    線(xiàn)粒體能量代謝與鐵死亡

    線(xiàn)粒體能量代謝也與鐵死亡過(guò)程相關(guān),線(xiàn)粒體是細胞內重要的能量轉化核心,線(xiàn)粒體呼吸作用涉及的多種酶都可能參與了鐵死亡的調控,如順烏頭酸酶、檸檬酸合酶、α-酮戊二酸脫氫酶、富馬酸水合酶、NADPH氧化酶4等,這些線(xiàn)粒體調控酶參與鐵死亡過(guò)程主要方式是通過(guò)影響線(xiàn)粒體ROS的產(chǎn)生,導致脂質(zhì)過(guò)氧化[6]。輔酶Q10是線(xiàn)粒體電子傳遞鏈一個(gè)重要電子載體,是一種親脂性抗氧化劑,近期研究發(fā)現鐵死亡抑制劑蛋白FSP-1可還原輔酶Q10,進(jìn)而抑制細胞鐵死亡。FSP-1獨立于GPX-4抗氧化體系參與鐵死亡抗脂質(zhì)氧化通路[7]。線(xiàn)粒體涉及多種物質(zhì)代謝通路,目前這些通路如何影響鐵死亡還需要繼續探索。

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    圖4.線(xiàn)粒體能量代謝與鐵死亡[8]


    線(xiàn)粒體在鐵死亡中的具體作用與線(xiàn)粒體介導鐵死亡信號通路的途徑仍然存在爭議,近年越來(lái)越多的研究證據表明線(xiàn)粒體與鐵死亡的發(fā)生關(guān)系密切,線(xiàn)粒體中ROS、鐵等物質(zhì)含量變化都會(huì )對鐵死亡過(guò)程產(chǎn)生影響,綜上,線(xiàn)粒體對鐵死亡過(guò)程的具體調控機制值得繼續研究探索。


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