腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種連接炎癥和免疫系統的關(guān)鍵細胞因子，分子量為17 kDa或26 kDa。TNF可由生物體內的多種細胞產(chǎn)生，包括活化的巨噬細胞、NK細胞和T淋巴細胞。其中，主要由巨噬細胞產(chǎn)生的TNF被命名為T(mén)NF-α[1]，具有細胞增殖、代謝激活、炎癥反應和細胞死亡等多種生物學(xué)功能。

TNF-α的分泌與活化：

TNF-α以?xún)煞N形式存在：跨膜TNF-α（tm TNF-α）和可溶性TNF-α（s TNF-α）。tm TNF-α以II型跨膜肽的形式在活化的巨噬細胞、淋巴細胞等表面表達，該肽由233個(gè)氨基酸（26 kDa）組成，然后經(jīng)TNF-α轉化酶處理并轉化為s TNF-α，該肽包含157個(gè)氨基酸（17 kDa）[2]。兩種形式的TNF-α都可以通過(guò)形成三聚體被激活，然而，不同形式的TNF-α會(huì )產(chǎn)生不同甚至相反的生物學(xué)結果。

TNF-α的信號通路

TNF-α通過(guò)與其受體TNFR1（CD120a，p55）和TNFR2（CD120b，p75）結合發(fā)揮作用。TNFR1在幾乎所有類(lèi)型的細胞上都表達，并且可以被s TNF-α和tm TNF-α激活。TNFR2主要在免疫細胞上表達，其主要配體是tm TNF-α。s TNF-α和tm TNF-α分別優(yōu)先觸發(fā)TNFR1和TNFR2。這兩種受體具有相似的富含半胱氨酸的細胞外亞結構。然而，它們的細胞內結構域沒(méi)有同源性，并且它們激活不同的下游信號通路。

TNFR1作為死亡受體，其細胞質(zhì)部分包括死亡結構域，與TNF-α激活的組織損傷相關(guān)的炎癥和程序性細胞死亡主要由TNFR1介導。TNFR2不包含死亡結構域，幾項研究表明，TNFR2可以極大地促進(jìn)細胞的活化、遷移和增殖，并介導促進(jìn)組織修復和血管生成的信號通路[3]。

TNF-α的臨床應用

1.TNF-α與???痛風(fēng)???

痛風(fēng)急性發(fā)作過(guò)程中有多種炎性細胞、炎性因子參與，其中IL-1在炎癥的激活和維持中發(fā)揮了核心作用，是IL-1家族中行使生物學(xué)功能的主要炎性因子。在痛風(fēng)性關(guān)節炎的發(fā)病機制中，TNF-α可引發(fā)中性粒細胞（PMN）響應單鈉尿酸鹽（MSU）刺激并分泌活性caspase-1，進(jìn)而促進(jìn)IL-1的裂解、活化，引起血管擴張并導致單核細胞和吞噬細胞的募集，從而參與炎癥進(jìn)程。內源性TNF-α還可增強IL-6的介導，延長(cháng)核因子κB（NF-κB）抑制蛋白z（IκBz）共激活因子的合成，并維持IL-6調節區的增強子結合蛋白β（C/EBPβ）募集和組蛋白乙?；?，從而促進(jìn)活化的人PMN表達IL-6[4]。

痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節炎的發(fā)病機制的特點(diǎn)在于多種炎性細胞或因子的共同參與，TNF-α作為一種重要的免疫調節和前炎性因子，通過(guò)參與IL-1活化、增強IL-6介導的炎癥反應、激活NF-κB炎癥信號通路、與PMN相互作用等眾多環(huán)節，誘發(fā)或加重痛風(fēng)性關(guān)節炎（GA）的病理過(guò)程，并參與GA慢性期骨質(zhì)破壞的發(fā)生[4]。

2.TNF-α與肌少癥

肌肉減少癥（簡(jiǎn)稱(chēng)肌少癥）是指與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征。福建醫科大學(xué)附屬第一醫院謝良地教授團隊構建成功自然衰老肌少癥小鼠模型之后發(fā)現，患有肌少癥的老年小鼠表現出慢性低度炎癥，血清TNF-α水平高的特點(diǎn)。該研究在細胞水平上深入探索了TNF-α調控骨骼肌細胞焦亡及介導骨骼肌細胞發(fā)生細胞凋亡與焦亡間相互轉換的分子機制，為深入認識肌少癥的發(fā)病機制及其治療提供了新思路[5]。

圖4. 通過(guò)TNF復合物IIb調節焦下垂建立TNF-α誘導的少肌癥模型

3.TNF-a與腫瘤免疫疾病

糖酵解的代謝重match編程match是惡性腫match瘤的一個(gè)標志，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）等免疫治療無(wú)效是癌癥治療中的一個(gè)主要問(wèn)題。Cell Metabolism上相關(guān)研究論文中，為了更好了解腫瘤在CTL（細胞毒性T細胞）介導殺傷中的內在抗性機制，對癌細胞系中進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，以測試它們與CTL共培養時(shí)的擾動(dòng)效應抗性。作者發(fā)現缺乏兩種重要的糖酵解酶，Glut1（葡萄糖轉運蛋白1）和Gpi1（葡萄糖-6-磷酸異構酶1），導致CTL對腫瘤細胞的殺傷增強。從機制上講，Glut1失活導致代謝重新布線(xiàn)向氧化磷酸化，從而產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（ROS）。積累的ROS以Caspase-8和FADD依賴(lài)的方式增強TNF-a介導的腫瘤細胞死亡。Glut1基因和藥理學(xué)失活使腫瘤對抗腫瘤免疫增敏，并通過(guò)TNF-a途徑與抗PD-1治療協(xié)同作用。腫瘤內部糖酵解和TNF誘導的殺傷之間的機制相互作用為增強抗腫瘤免疫提供了新的治療策略【6】

圖5. 腫瘤有氧糖酵解通過(guò)調節TNF-α對T細胞介導的旁觀(guān)者殺傷來(lái)實(shí)現免疫逃避

5、TNF-a抑制劑