長(cháng)期以來(lái)，科學(xué)家一直致力于解開(kāi)大腦如何存儲和回憶記憶的謎團。海馬體，作為大腦中負責處理記憶和空間導航的關(guān)鍵區域，一直是研究的熱點(diǎn)。近期，來(lái)自美國西北大學(xué)范伯格醫學(xué)院醫學(xué)系的研究人員在Nature正刊在線(xiàn)發(fā)表研究論文「Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway」。該研究發(fā)現學(xué)習和記憶形成時(shí)會(huì )刺激大腦神經(jīng)元發(fā)生強烈的電活動(dòng)，導致其DNA雙鏈斷裂。DNA損傷后，神經(jīng)元中的特定信號通路被激活以修復DNA損傷。正是在神經(jīng)元的DNA損傷和修復的過(guò)程中，記憶形成和鞏固。探討了TLR9在記憶形成中的作用，特別是在上下文記憶形成中的重要性。TLR9介導的DNA損傷再修復在上下文記憶的形成和持久性中起著(zhù)關(guān)鍵作用。

為了探索DNA損傷、炎癥反應與小鼠記憶形成之間的關(guān)系，研究人員訓練小鼠將一個(gè)微電擊與一個(gè)新環(huán)境聯(lián)系起來(lái)。此外，研究人員還通過(guò)單核RNA測序揭示了上下文恐懼條件和 TLR9 基因敲除對基因表達的影響，TLR9 敲除影響了上調基因的誘導。結果發(fā)現與 TLR 信號傳導、DNA 修復和囊泡運輸相關(guān)的興奮性神經(jīng)元和免疫反應的變化。此外，研究人員還通過(guò)局部注射在人突觸素啟動(dòng)子（Syn）控制下表達 Cre 重組酶-GFP 或 GFP 的腺相關(guān)病毒（AAV9），誘導 Tlr9fl/fl 小鼠 CA1 背海馬神經(jīng)元特異性敲除 TLR9。結果表明，注射了 Syn-cre 的小鼠在多次測試中的凍結行為顯著(zhù)減少，這表明小鼠的情境記憶受損。

為了更好地描述CFC和神經(jīng)元特異性Tlr9-KO對單個(gè)神經(jīng)元和非神經(jīng)元海馬群體基因表達的影響，研究人員還進(jìn)行了單核RNA測序（snRNA-seq）。實(shí)驗結果表明，Tlr9基因敲除會(huì )破壞CFC誘導的基因表達。此外，研究人員還發(fā)現神經(jīng)元活動(dòng)可誘導DNA斷裂，進(jìn)而激活DNA損傷修復機制，并發(fā)現DNA損傷與炎癥信號傳導對記憶形成的必要性。

總體而言，本研究發(fā)現神經(jīng)元中TLR9缺陷會(huì )導致DNA損傷應答和中心體功能絮亂，進(jìn)而引起基因組不穩定性。該研究強調了TLR9信號傳導、DNA損傷應答與海馬神經(jīng)元記憶形成之間存在聯(lián)系?？偠灾?，TLR9活性對維持神經(jīng)元基因組完整性至關(guān)重要，可能是保護神經(jīng)認知健康的潛在靶點(diǎn)。本研究強調了TLR9在維持神經(jīng)元基因組完整性和記憶形成中的重要性。這些發(fā)現有助于深入理解記憶形成的分子機制，能夠為未來(lái)研究神經(jīng)認知功能和相關(guān)疾病提供重要的參考和啟示！

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